Вход – Меркурий ХС Распространение стандарта GMP в фармацевтической сфере
GMP — стандарт, который находит широкое применение в фармацевтической сфере, при производстве техники медицинского назначения. Также GMP совместно со стандартами GLP, GCP стандартизирует ряд параметров оценки качества медицинского обслуживания населения.
Начало активной борьбы за качество лекарственных средств пришлось на 1906 год, когда в США был принят Закон о доброкачественности пищевых продуктов и медицинских препаратов. С течением времени становилось очевидным, что проблемы качества лекарственных средств актуальны не только в Соединенных Штатах, но и далеко за их пределами.
Во многом это обусловлено стремительным развитием фармацевтического рынка во второй половине XX века. Именно в это время фармацевтический рынок впервые за историю стал обретать «глобальный характер», что вызвало необходимость в создании международных стандартов, дающих возможность:
Предисловие
Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-2015 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2015 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные. правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Порядок разработки, принятия, обновления и отмены»
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Республиканским унитарным предприятием «Белорусский государственный институт метрологии» (БелГИМ) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 5
2 ВНЕСЕН Государственным комитетом по стандартизации Республики Беларусь
3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации по переписке (протокол от 25 марта 2013 г. № 55-П)
За принятие стандарта проголосовали:
4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 июля 2016 г. № 874-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 22716-2013 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июля 2017 г.
5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 22716:2007 «Косметика. Надлежащая производственная практика (GMP). Руководящие указания по надлежащей производственной практике» («Cosmetics — Good Manufacturing Practices (GMP) — Guidelines on Good Manufacturing Practices». IDT).
Международный стандарт ISO 22716:2007 разработан техническим комитетом ISO/ТС 217 «Косметика» Международной организации по стандартизации (ISO).
Официальный экземпляр международного стандарта, на основе которого подготовлен настоящий межгосударственный стандарт, и международных стандартов, на которые даны ссылки, имеются в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов.
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).
6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном информационном указателе «Национальные стандарты». а текст изменений и поправок — в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)
В Российской Федерации настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен. тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии
5.2.3 Неиспользуемые перекачивающие шланги и принадлежности должны быть очищены, при необходимости подвергнуты санитарной обработке, храниться в сухом виде, а также быть защищенными от пыли, брызг и других загрязнений.
5.2.4 Оборудование должно быть изготовлено из материалов, инертных к продукции, и стойких к моющим и дезинфицирующим средствам.
5.3 Установка оборудования
5.3.1 Конструкция и монтаж оборудования должны обеспечивать свободный сток жидкости при очистке и санитарной обработке.
5.3.2 Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы движение материалов, движущихся частей оборудования и персонала не создавало риска для качества продукции.
5.3.3 Должен быть обеспечен свободный доступ к оборудованию для технического обслуживания и очистки.
5.3.4 Основное оборудование должно быть идентифицировано.
5.4.1 Лабораторное и производственное измерительное оборудование, которое оказывает влияние на качество продукции, должно подвергаться регулярной градуировке.
5.4.2 Если результаты градуировки не соответствуют установленным критериям, измерительное оборудование должно быть идентифицировано и выведено из эксплуатации.
5.4.3 Несоответствие критериям градуировки должно быть проанализировано для определения возможного влияния на качество продукции, и на основании этого анализа должны быть предприняты определенные меры.
5.5 Очистка и санитарная обработка
5.5.1 Все оборудование должно подвергаться очистке и. при необходимости, санитарной обработке по соответствующим программам.
5.5.2 Моющие и дезинфицирующие средства должны быть определены и эффективны.
5.5.3 Если оборудование предназначено для непрерывного производства или производства последовательных партий одной и той же продукции, то оборудование должно очищаться и при необходимости подвергаться санитарной обработке с установленной периодичностью.
5.6 Техническое обслуживание
5.6.1 Оборудование должно подвергаться регулярному техническому обслуживанию.
5.6.2 Проведение технического обслуживания не должно влиять на качество продукции.
5.6.3 Неисправное оборудование должно быть соответствующим образом идентифицировано, выведено из эксплуатации и при возможности изолировано.
5.7 Расходные материалы
Расходные материалы, используемые для оборудования, не должны влиять на качество продукции.
Оборудование или автоматизированные системы, используемые в процессах производства и контроля продукции, должны быть доступны и использоваться уполномоченным персоналом.
5.9 Резервные системы
Должны быть предусмотрены дополнительные резервные системы, приводимые в действие в случае аварий и неисправностей.
8 Готовая продукция
8.1 Общие требования
Готовая продукция должна удовлетворять установленным критериям соответствия. Хранение, поставки и возврат продукции должны осуществляться таким образом, чтобы сохранялось качество готовой продукции.
8.2 Разрешение на выпуск
8.2.1 Перед размещением на рынке вся готовая продукция должна контролироваться в соответствии с установленными методами контроля и удовлетворять критериям соответствия.
8.2.2 Разрешение на выпуск продукции должно быть выдано уполномоченным персоналом, ответственным за качество.
8.3.1 Готовая продукция должна храниться в определенных зонах (помещениях) в надлежащих условиях в течение определенного времени. При необходимости при хранении следует проводить мониторинг готовой продукции.
8.3.2 Складские зоны (помещения) должны обеспечивать упорядоченное хранение.
8.3.3 Если готовая продукция принята, изолирована или забракована, то она должна храниться в соответствующих зонах (помещениях) или должен использоваться другой способ, обеспечивающий такой же уровень гарантии.
8.3.4 Идентификационные данные упаковок с готовой продукцией должны включать:
a) наименование или идентификационный номер;
b) номер партии;
c) условия хранения, когда такая информация является необходимой для обеспечения качества продукции;
8.3.5 Должны быть установлены меры для обеспечения оборачиваемости складских запасов.
За исключением особых случаев, оборачиваемость складских запасов должна быть организована таким образом, чтобы продукция, выпущенная раньше, реализовывалась в первую очередь.
8.3.6 Периодическую инвентаризацию складских запасов следует проводить, чтобы:
a) убедиться в соответствии складских запасов:
b) обеспечить соответствие продукции установленным критериям.
Любое значительное расхождение должно быть проанализировано.
Должны быть предприняты меры для обеспечения отгрузки определенной готовой продукции. В некоторых случаях следует соблюдать меры предосторожности для сохранения качества готовой продукции.
8.5.1 Возврат следует идентифицировать и хранить в определенных зонах (помещениях).
8.5.2 Возврат нужно дополнительно контролировать и подтверждать соответствие установленным критериям для определения возможности их дальнейшего использования.
8.5.3 Для повторного размещения возврата на рынке должно быть выдано разрешение.
8.5.4 Должны быть предприняты меры для распознавания любых переработанных возвратов. Следует также предпринимать меры, чтобы исключить случаи непреднамеренного повторного выпуска на рынок неразрешенной готовой продукции.
Правила формирования регистрационного досье в ЕАЭС
ПРИЛОЖЕНИЕ № 1
к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в рамках ЕАЭС
ТРЕБОВАНИЯ
к документам регистрационного досье
(в формате общего технического документа) в рамках ЕАЭС
ГОСТ ISO 22716-2013
Perfume and cosmetic products Good manufactunng practices (GMP) Guidelines on good manufactunng practices
Дата введения — 2017—07—01
Международные, национальные и региональные правила GMP
Создание и реализацию международного стандарта GMP по понятным причинам инициировали и поддерживали производители, которые боролись за честную конкуренцию, стремились к цивилизованному рынку, а также эффективному вложению капитала.
Так американская система GMP, регулирующая процесс производства лекарственных средств в одном государстве, получила колоссальную поддержку со стороны международных экспертов. И в 1968 году был разработан и утвержден первый официальный документ по уже международному стандарту GMP, над созданием которого работали специалисты Всемирной организации здравоохранения.
Спустя всего лишь год ВОЗ была принята резолюция, в соответствии с которой всем странам было рекомендовано применять стандарт GMP. В 1969 году к международной сертификации GMP присоединились 8 государств, а в 2019 году — уже более 40 стран используют национальные правила данного стандарта.
Впрочем, сегодня сертификация GMP имеет более «разветвленный характер», чем прежде. Например, выделяют несколько «градаций»:
«Суммарно» более 140 стран на сегодняшний день участвуют в системе удостоверения качества лекарственных средств в международной торговле, которая базируется на соблюдении правил GMP.
1 Область применения
Настоящий стандарт содержит руководящие указания по производству, контролю, хранению и поставке парфюмерно-косметической продукции (далее — продукция).
Данные руководящие указания касаются аспектов качества продукции, но не распространяются на проблемы безопасности персонала, занятого в производстве, и проблемы охраны окружающей среды. Обеспечение безопасности персонала и охрана окружающей среды являются неотъемлемыми обязанностями организации и регулируются законодательством государств, присоединившихся к стандарту.
Настоящие руководящие указания не распространяются на научно-исследовательскую деятельность и реализацию готовой продукции.
Как фармкомпании подтверждают, что они работают по GMP
Все российские фармкомпании обязаны получить сертификат GMP — документ, который подтверждает, что они работают в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. В России сертификацию контролирует Министерство промышленности и торговли, или Минпромторг.
Чтобы получить сертификат, представители фармкомпании подают в Минпромторг заявление и документы, в которых описано устройство завода и то, какие препараты на нем производят.
Затем специалисты Минпромторга направляют документы в Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик — ФГБУ «ГИЛС и НП». Сотрудники этого института назначают дату проверки и создают комиссию для инспекции.
В назначенный срок инспекторы приезжают на производство, проверяют документы, осматривают завод и отбирают образцы лекарств, которые затем передают на анализ.
Если инспекторы не обнаружат проблем с документами и недочетов на производстве, а лабораторные исследования покажут, что состав лекарства не отличается от заявленного в инструкции, фармкомпания получит сертификат GMP. Но если инспекция обнаружит проблемы, компания может сертификат и не получить.
И в том и в другом случае информация об этом попадет в базу данных Минпромторга. Там находятся сведения обо всех выданных и отозванных сертификатах, а также о тех, действие которых было приостановлено или прекращено.
Часть IV. Высокотехнологические лекарственные препараты
Для регистрационных досье высокотехнологических лекарственных препаратов необходимо соблюдать требования к формату (Модуль 1, 2, 3, 4 и 5), описанные в части I этого приложения.
Технические требования к Модулям 3, 4 и 5 необходимо применять к высокотехнологичным биологическим лекарственным препаратам, как описано в части I этого приложения. Специальные требования к высокотехнологическим лекарственным препаратам, описанные в разделах 17.3, 17.4 и 17.5 этой части, объясняют, как требования в части I применяются к высокотехнологическим лекарственным препаратам.
Ввиду специфической природы высокотехнологических лекарственных препаратов может применяться подход, основанный на анализе риска для определения объема необходимых сведений и требований к качеству, доклиническому и клиническому изучению, для их включения в регистрационное досье в соответствии с применимыми руководствами ЕАЭС или при их отсутствии – в соответствии с руководствами государств – членов ЕАЭС.
Анализ рисков может включать всю разработку. Факторы риска, которые могут рассматриваться, включают: происхождение клеток (аутологичные, аллогенные, ксеногенные), способность к пролиферации и/или дифференцировке, а также способность вызывать иммунный ответ, манипуляции с клетками, комбинация клеток с биоактивными молекулами или медицинскими изделиями, природа генотерапевтического лекарственного препарата, способность к репликации вирусов или размножению микроорганизмов, используемых in vivo, степень интеграции последовательностей нуклеиновых кислот или генов в геном, продолжительность функционирования (существования), риск онкогенности и способ введения или использования.
Соответствующие имеющиеся неклинические и клинические данные или опыт с другими связанными высокотехнологическими лекарственными препаратами может также рассматриваться при анализе рисков.
Любое отклонение от требований этого приложения должно быть научно обосновано в Модуле 2 досье. Если проводится анализ рисков, описанный выше, он должен включаться и описываться в Модуле 2. В этом случае необходимо рассмотреть используемую методологию, характер выявленных рисков и влияние результатов подхода, основанного на анализе рисков на программу разработки и оценки лекарственного препарата. Также необходимо описать любые отклонения от требований этого приложения обусловленные результатами анализа рисков.
17.2.1. Генотерапевтические лекарственные препараты.
Генотерапевтический лекарственный препарат – это биологический лекарственный препарат:
(а) содержащий активное вещество, содержащее или состоящее из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой или вводимой человеку с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности;
(б) терапевтический, профилактический или диагностический эффекты которого напрямую обусловлены последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую он содержит, или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности.
Генотерапевтические лекарственные препараты не включают вакцины против инфекционных заболеваний.
17.2.2. Лекарственные препараты на основе соматических клеток
Лекарственный препарат на основе соматических клеток – это биологический лекарственный препарат:
(а) содержащий или состоящий из клеток или тканей, которые подвергались существенным манипуляциям, таким образом, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для клинического использования были изменены; или состоящий из клеток или тканей, которые не предназначены для применения с целью осуществления одних и тех же основных функций у реципиента и донора;
(б) применяемый у человека с целью лечения, профилактики или диагностики заболевания посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия, входящих в его состав клеток или тканей.
В рамках пункта (а) такие манипуляции как: разрезание, измельчение, придание формы, центрифугирование, обработка растворами антибиотиков или антисептиков, стерилизация, облучение, разделение клеток, их концентрирование или очистка, фильтрование, лиофилизация, замораживание, криоконсервация, витрификация, в частности, не рассматриваются как существенные манипуляции.
17.3. Специальные требования к Модулю 3
17.3.1. Специальные требования для всех высокотехнологических лекарственных препаратов.
Необходимо представить описание системы прослеживаемости, которую заявитель обязуется установить и поддерживать, чтобы проследить источники получения (происхождения), производство, упаковку, хранение, транспортировку и доставку в медицинскую организацию отдельного лекарственного препарата и его исходных материалов и сырья, включая все вещества, контактировавшие с содержащимися в нем клетками или тканями.
Система прослеживаемости должна дополнять и согласовываться с требованиями к системам прослеживаемости, государств – членов ЕАЭС относительно клеток и тканей человека.
17.3.2. Специальные требования к генотерапевтическим лекарственным препаратам.
17.3.2.1. Введение: лекарственный препарат, активное вещество и исходные материалы.
17.3.2.1.1. Генотерапевтические лекарственные препараты, содержащие последовательность(и) рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный микроорганизм(ы) или вирус(ы).
Лекарственный препарат должен состоять из последовательности(ей) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма(ов) или вируса(ов), и быть упакован в первичную упаковку для медицинского использования. Лекарственный препарат может комбинироваться с медицинским изделием.
Активное вещество должно состоять из последовательности(ей) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма(ов) или вируса(ов).
17.3.2.1.2. Генотерапевтические лекарственные препараты, содержащие генетически модифицированные клетки.
Лекарственный препарат должен состоять из генетически модифицированных клеток, и быть упакован в первичную упаковку для медицинского использования. Лекарственный препарат может комбинироваться с медицинским изделием.
Активное вещество должно состоять из клеток, генетически модифицированных одним из продуктов, описанных в разделе 17.3.2.1.1
17.3.2.1.3. Для продуктов, состоящих из вирусов или вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, из которых получают вирусный вектор: главный банк (посевной материал) вирусного или плазмидного вектора, использующийся для трансфекции клеток-реципиентов (пакующих клеток), и главный банк линии клеток- реципиентов (клеточной пакующей линии).
17.3.2.1.4. Для продуктов, состоящих из плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированного организма(ов), отличных от вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для получения клеток-продуцентов: плазмиды, бактериальные клетки-хозяева и главный банк рекомбинантных микробных клеток.
17.3.2.1.5. Для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, т.е. исходные материалы для получения вектора, вектор и клетки человека и животных. Принципы надлежащей производственной практики должны применяться начиная с системы банков, используемой для производства вектора и далее до готового продукта.
17.3.2.2. Специальные требования.
В дополнение к требованиям, изложенным в разделе 3.2.1 и 3.2.2 части I этого приложения, должны применяться следующие требования:
а) информацию необходимо представить по всем исходным материалам, используемым для производства активного вещества, включая продукты, необходимые для генетической модификации клеток человека и животных и, если необходимо, последующего культивирования и консервирования генетически модифицированных клеток, учитывая возможное отсутствие этапов очистки;
б) для продуктов, содержащих микроорганизмы (в том числе вирусы), необходимо представить данные о генетической модификации, секвенировании, аттенуации микроорганизмов, тропизме для определенных типов тканей и клеток, зависимости свойств микроорганизмов от клеточного цикла, патогенности и характеристиках родительского штамма;
в) необходимо описать в соответствующих разделах досье производственные и родственные примеси и, в особенности, контаминирующие агенты в виде способных к репликации вирусов, если вектор должен быть неспособен к репликации;
г) для плазмид необходимо проводить количественное определение различных форм плазмид на протяжении срока годности продукта;
д) для генетически модифицированных клеток необходимо проводить тестирование характеристик клеток до и после генетической модификации, а также до и после какой-либо последующей процедуры заморозки/хранения.
Для генетически модифицированных клеток в дополнение к определенным требованиям к генотерапевтическим лекарственным препаратам следует применять требования к качеству для лекарственных препаратов на основе соматических клеток и препаратов тканевой инженерии (см. раздел 17.3.3.).
17.3.3. Специальные требования к соматотерапевтическим лекарственным препаратам и препаратам тканевой инженерии.
17.3.3.1. Введение: лекарственный препарат, фармацевтическая субстанция и исходные материалы (вещества).
Лекарственный препарат должен состоять из фармацевтической субстанции, заключенной в первичную упаковку с целью предлагаемого медицинского применения, и в его окончательной комбинации, если это комбинированный высокотехнологичный лекарственный препарат.
Фармацевтическая субстанция должна состоять из клеток и (или) тканей, подвергнутых инженерии.
Дополнительные вещества (например, каркасы, матрицы, изделия, биоматериалы, биомолекулы и (или) прочие компоненты), которые комбинируются с подвергнутыми обработке клетками, вместе с которыми они образуют единое целое, являются исходными материалами, даже если не имеют биологического происхождения.
Материалы, использованные в производстве фармацевтической субстанции (например, питательная среда, факторы роста), которые не предназначены для включения в качестве компонента фармацевтической субстанции, являются сырьем.
17.3.3.2. Специальные требования.
В дополнение к требованиям, описанным в разделах 3.2.1 и 3.2.2 Части I настоящего Приложения, применяются следующие требования:
17.3.3.2.1. Исходные материалы.
(а) Необходимо представить резюме о получении, заготовке и испытании тканей и клеток человека, использованных в качестве исходных материалов. Необходимо представить обоснование, если в качестве исходных материалов использовались нездоровые клетки или ткани (например, раковые).
(б) Если популяции аллогенных клеток подверглись объединению, необходимо описать стратегию объединения и принять меры, обеспечивающие отслеживание.
(в) При валидации процесса производства, описании свойств
фармацевтической субстанции и лекарственного препарата,
аналитических методик, использованных в разработке, составлении спецификаций и определении стабильности необходимо учитывать потенциальную вариабельность, обусловленную использованием тканей и клеток человека или животных.
(г) В отношении ксеногенных клеточных лекарственных
препаратов необходимо представить сведения об источнике животных (например, географическое происхождение, животноводческое хозяйство, возраст), особых критериях приемлемости, мерах по предотвращению и наблюдению за инфекциями у животных-доноров, испытания животных на инфекционные агенты, включая вертикально передаваемые микроорганизмы и вирусы, и подтверждения
пригодности условий содержания животных.
(д) В отношении клеточных лекарственных препаратов, полученных из генетически модифицированных животных, необходимо описать особые свойства клеток, обусловленные их генетической модификацией. Необходимо представить подробное описание метода создания и описания свойства трансгенных животных.
(е) В отношении генетически модифицированных клеток необходимо также учитывать требования, описанные в разделе 17.3.2.
(ж) Необходимо описать и обосновать условия испытания всех дополнительных веществ (каркасы, матрицы, изделия, биоматериалы, биомолекулы и (или) прочие компоненты), которые комбинировались с клетками, подвергнутыми инженерии.
(з) В отношении каркасов, матриц и изделий, подпадающих под определение медицинского изделия или активного имплантируемого медицинского изделия, необходимо представить сведения, перечисленные в разделе 17.3.4, требуемые для экспертизы комбинированных лекарственных препаратов для передовой терапии.
17.3.3.2.2. Производственный процесс
(а) В целях обеспечения однородности серий и процесса производства, функциональной целостности клеток в ходе производства и транспортировки (вплоть до момента применения или введения) и надлежащего состояния дифференцировки необходимо валидировать процесс производства.
(б) Если клетки напрямую выращены внутри или на матрице, каркасе или изделии, необходимо представить сведения о валидации процесса получения клеточной культуры с точки зрения роста клеток, функции и целостности такой комбинации.
17.3.3.2.3. Стратегия описания свойств и контроля качества.
(а) Необходимо представить соответствующие сведения об описании свойств популяции клеток или смеси клеток с точки зрения их подлинности, чистоты (например, наличия посторонних микробных агентов или клеточных контаминантов), жизнеспособности, активности, кариологии, туморогенности и пригодности для предлагаемого медицинского применения. Необходимо подтвердить генетическую стабильность клеток.
(б) Необходимо представить качественные и, по возможности, количественные сведения о производственных и родственных примесях, а также сведения обо всех материалах, которые могут привести к образованию продуктов деградации в ходе производства. Необходимо обосновать степень изучения примесей.
(в) Необходимо представить обоснование, что определенные испытания выпускающего контроля качества с фармацевтической субстанцией или лекарственным препаратом провести невозможно, но такое возможно с ключевыми промежуточными продуктами и (или) в рамках внутрипроизводственного контроля.
(г) Если в качестве компонентов клеточных лекарственных препаратов содержатся биологически активные молекулы (например, факторы роста, цитокины), необходимо описать их влияние и взаимодействие с другими компонентами фармацевтической субстанции.
(д) Если трехмерная структура является частью предполагаемой функции, то частью описания свойств таких клеточных лекарственных препаратов должны стать состояние дифференцировки, структурная и функциональная организация клеток и, если применимо, образующийся внеклеточный матрикс. При необходимости описание физико¬химических свойств должны дополнять доклинические исследования.
17.3.3.2.4. Вспомогательные вещества.
В отношении вспомогательных веществ, использованных в соматотерапевтических лекарственных препаратах и препаратах тканевой инженерии (например, компоненты среды переноса), применяются требования к новым вспомогательным веществам, перечисленным в Части I настоящего Приложения, если данные о взаимодействии между клетками или тканями и вспомогательными веществами отсутствуют.
17.3.3.2.5. Исследования по разработке.
При описании программы разработки необходимо представить обоснование выбора материалов и процессов. В частности, необходимо проанализировать целостность популяции клеток в готовом лекарственном препарате.
17.3.3.2.6. Стандартные материалы.
Необходимо документировать и описать свойства стандартных образцов, значимых и специфичных для фармацевтической субстанции и (или) готового лекарственного препарата.
17.3.4. Специальные требования к высокотехнологическим лекарственным препаратам, содержащим медицинские изделия
17.3.4.1. Высокотехнологические лекарственные препараты, содержащие медицинские изделия.
Необходимо представить описание физических свойств и действие лекарственного препарата и описание методов его конструирования.
Необходимо описать взаимодействие и совместимость между генами, клетками и (или) тканями с одной стороны и структурными компонентами с другой.
17.3.4.2. Комбинированные высокотехнологические лекарственные препараты.
Под «комбинированным высокотехнологичным лекарственным препаратом» понимается высокотехнологичный лекарственный
препарат, удовлетворяющий следующим условиям:
— он должен включать в качестве составной части препарата одно или более медицинских изделий в определении законодательства ЕАЭС о медицинских изделиях или одно или более активных имплантируемых медицинских изделий в определении законодательства ЕАЭС о медицинских изделиях и
— его клеточная или тканевая часть должна содержать жизнеспособные клетки или ткани или
— его клеточная или тканевая часть, содержащая нежизнеспособные клетки или ткани, должна в организме человека обладать способностью оказывать действие, которое можно рассматривать в качестве первичного по отношению к упомянутым изделиям.
К клеточной или тканевой части комбинированного высокотехнологичного лекарственного препарата предъявляются специальные требования к соматотерапевтическим лекарственным препаратам и препаратам тканевой инженерии, представленные в разделе 17.3.3, если клетки подвергались генетической модификации, предъявляются специальные требования к генотерапевтическим лекарственным препаратам, представленные в разделе 17.3.2.
Медицинское изделие или активное имплантируемое медицинское изделие могут являться составной частью фармацевтической субстанции. Если медицинское изделие или активное имплантируемое медицинское изделие объединяют с клетками в ходе производства, применения или введения лекарственного препарата, они признаются составной частью готового лекарственного препарата.
Необходимо представить сведения, затрагивающие медицинское изделие или активное имплантируемое медицинское изделие (являющиеся составной частью фармацевтической субстанции или лекарственного препарата), необходимые для экспертизы комбинированных высокотехнологичных лекарственных препаратов. К таким сведениям относятся:
(а) сведения о выборе и предполагаемой функции медицинского изделия или имплантируемого медицинского изделия и подтверждение совместимости изделия с другими компонентами препарата;
(б) подтверждение соответствия медицинского изделия ключевым требованиям, установленным законодательством ЕАЭС о медицинских изделиях, или соответствия активного имплантируемого изделия ключевым требованиям, установленным законодательством ЕАЭС о медицинских изделиях;
(в) если применимо, подтверждение соответствия медицинского изделия или имплантируемого медицинского изделия требованиям о трансмиссивных губчатых энцефалопатиях;
(г) если применимо, результаты любой оценки медицинского изделия или активного имплантируемого медицинского изделия уведомленным лицом (notified body) в соответствии с законодательством ЕАЭС о медицинских изделиях.
Уведомленное лицо, проведшее оценку, упомянутую в пункте «г» настоящего раздела, должно по запросу уполномоченного органа, осуществляющего экспертизу заявления, представить все сведения, относящиеся к результатам оценки в соответствии с законодательством ЕАЭС о медицинских изделиях. К ним могут относиться сведения и документы, содержащиеся в оценке соответствия рассматриваемого заявления, при необходимости в целях изучения комбинированного высокотехнологичного лекарственного препарата как единого целого.
17.4. Специальные требования к Модулю 4
17.4.1. Специальные требования для всех высокотехнологических лекарственных препаратов.
Ввиду уникальных и разнообразных структурных и биологических свойств высокотехнологичных лекарственных препаратов, требования Модуля 4 настоящего Приложения к фармакологическим и токсикологическим исследованиям лекарственных препаратов не всегда применимы. Технические требования разделов 17.4.1, 17.4.2 и 17.4.3 разъясняют, как выполнить требования Части I настоящего Приложения в отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов. В соответствующих случаях, принимая во внимание особенности высокотехнологичных лекарственных препаратов, установлены дополнительные требования к ним.
В доклиническом обзоре необходимо представить научное обоснование и анализ доклинической разработки и критериев выбора релевантных видов животных и моделей (in vitro и in vivo). Выбранные животные модели могут представлять собой иммунокомпрометированных, нокаутных, гуманизированных или трансгенных животных. Необходимо рассмотреть возможность использования гомологичных моделей (например, анализ клеток мыши у мышей) или моделей, имитирующих заболевание, особенно в исследованиях иммуногенности и иммунотоксичности.
В дополнение к требованиям Части I необходимо представить данные о безопасности, пригодности и биосовместимости всех структурных компонентов (например, матриц, каркасов и изделий) и любых дополнительных веществ (например, клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов и химических веществ), содержащихся в лекарственном препарате. Необходимо учитывать их физические, механические, химические и биологические свойства.
17.4.2. Особые требования к генотерапевтическим лекарственным препаратам.
Для определения объема и видов доклинических исследований, необходимых для надлежащего описания доклинической безопасности, следует учитывать дизайн и вид генотерапевтического лекарственного препарата.
(а) Необходимо представить результаты исследований in vitro и in vivo эффектов, относящихся к заявленному показанию (т.е. фармакодинамические исследования механизма действия), в которых использовались модели и подходящие виды животных, приспособленные для подтверждения того, что последовательность нуклеиновой кислоты достигает мишени (органа или клеток) и обеспечивает необходимую функцию (степень экспрессии и функциональной активности). Необходимо описать продолжительность функции последовательности нуклеиновой кислоты и предлагаемый режим дозирования в клинических исследованиях.
(б) Селективность мишени. Если генотерапевтический лекарственный препарат должен обладать селективностью или функциональностью, ограниченной мишенью, необходимо представить результаты исследований, подтверждающих специфичность и продолжительность функциональности и активности клеток- и тканей- мишеней.
(а) В исследованиях биораспределения необходимо изучить персистенцию, клиренс и мобилизацию. Дополнительно в них необходимо прояснить риск генеративной передачи.
(б) Если в регистрационном досье отсутствует обоснование, основанное на виде рассматриваемого лекарственного препарата, необходимо представить результаты исследований распространения и риска передачи третьим лицам, а также результаты оценки риска для окружающей среды.
(а) Необходимо изучить токсичность готового
генотерапевтического лекарственного препарата. Кроме того, в зависимости от вида лекарственного препарата, необходимо провести отдельное испытание фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, учитывая in vivo эффект продуктов экспрессии последовательности нуклеиновой кислоты, не предназначенных для оценки их физиологической функции.
(б) Допускается объединить исследования токсичности при однократном введении с исследованиями фармакологической безопасности и фармакокинетическими исследованиями, например, в целях изучения персистенции.
(в) Если предполагается многократное введение лекарственного препарата человеку, необходимо представить результаты исследований токсичности при многократном введении. Способ и режим введения должны соответствовать таковым при клиническом применении. Если однократное введение может привести к длительной функциональности последовательности нуклеиновой кислоты у человека, может потребоваться проведение исследований токсичности при многократном введении. В зависимости от персистенции генотерапевтического лекарственного препарата и ожидаемых потенциальных рисков продолжительность исследований может превышать стандартные токсикологические исследования. Необходимо представить обоснование длительности исследований.
(г) Необходимо изучить генотоксичность. Однако стандартные исследования генотоксичности необходимо проводить лишь в случае испытания определенной примеси или компонента системы доставки.
(д) Необходимо изучить канцерогенность. Стандартные пожизненные исследования канцерогенности у крыс не требуются. Однако, в зависимости от вида лекарственного препарата, туморогенный потенциал необходимо изучить на подходящих моделях in vivo/in vitro.
(е) Репродуктивная и онтогенетическая токсичность. Если в регистрационном досье отсутствует надлежащее обоснование, основанное на виде рассматриваемого лекарственного препарата, необходимо представить результаты исследований изучения фертильности и общей репродуктивной функции. Необходимо представить результаты изучения эмбрио-фетальной и перинатальной токсичности, генеративной передачи.
(ж) Дополнительные токсикологические исследования.
– Исследования интеграции. В отношении всех генотерапевтических лекарственных препаратов необходимо представить результаты исследований их интеграции, если отсутствие таких результатов научно не обосновано, например, вследствие отсутствия проникновения последовательностей нуклеиновой кислоты в ядро клетки. Если по результатам исследований биораспределения обнаруживается риск генеративной передачи, в отношении
генотерапевтических лекарственных препаратов, предположительно, не способных к интеграции, необходимо провести исследования интеграции.
– Иммуногенность и иммунотоксичность. Необходимо изучить потенциальные иммуногенные и иммунотоксичные эффекты.
17.4.3. Особые требования к соматотерапевтическим лекарственным препаратам на основе соматических клеток и препаратам тканевой инженерии.
(а) В целях подтверждения механизма действия необходимо провести надлежащие исследования первичной фармакологии. Необходимо изучить взаимодействие клеточных лекарственных препаратов с окружающими тканями.
(б) Необходимо определить количество лекарственного препарата, необходимого для достижения желаемого эффекта/эффективной дозы и, в зависимости от его вида, режим дозирования.
(в) В целях оценки потенциальных физиологических эффектов, которые не связаны с терапевтическим эффектом соматотерапевтического лекарственного препарата или препарата тканевой инженерии или дополнительных веществ, необходимо представить результаты исследования вторичной фармакологии, поскольку, помимо необходимых белков, могут образовываться биологически активные молекулы, или необходимые белки могут иметь нежелательные мишени.
(а) Стандартные фармакокинетические исследования для изучения абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции не требуются. Однако, если в регистрационном досье отсутствует надлежащее обоснование, основанное на виде рассматриваемого лекарственного препарата, необходимо изучить такие параметры, как жизнеспособность, долговечность, распределение, рост, дифференцировка и миграция.
(б) В отношении соматотерапевтических лекарственных препаратов и препаратов тканевой инженерии, вырабатывающих на постоянной основе активные биомолекулы, необходимо изучить распределение, продолжительность и объем экспрессии таких молекул.
(а) Необходимо изучить токсичность готового лекарственного препарата. Необходимо рассмотреть возможность отдельного изучения фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ, дополнительных веществ и всех производственных примесей.
(б) Продолжительность наблюдений может превышать таковые в стандартных токсикологических исследованиях, поэтому необходимо учитывать предполагаемый жизненный цикл лекарственного препарата, а также его фармакодинамические и фармакокинетические свойства. Необходимо представить обоснование длительности исследований.
(в) Стандартные исследования канцерогенности и генотоксичности не требуются, за исключением туморогенного потенциала готового лекарственного препарата.
(г) Необходимо изучить иммуногенный и иммунотоксический потенциал.
(д) В отношении клеточных лекарственных препаратов, содержащих клетки животных, необходимо изучить обусловленные ими вопросы безопасности, например, риск передачи человеку ксеногенных патогенов.
17.5. Специальные требования к Модулю 5
17.5.1. Специальные требования к высокотехнологическим лекарственным препаратам.
17.5.1.1. Специальные требования настоящего раздела являются дополнительными к предъявляемым в Модуле 5 Части I настоящего Приложения.
17.5.1.2. Если для клинического применения высокотехнологичных лекарственных препаратов необходима специальная вспомогательная терапия или хирургические процедуры, весь комплекс терапевтических мероприятий необходимо изучить как единое целое. Необходимо представить сведения по стандартизации и оптимизации таких процедур в ходе клинической разработки.
Если медицинские изделия, использованные в ходе хирургических процедур для применения, имплантации или введения
высокотехнологичного лекарственного препарата, могут повлиять на эффективность и безопасность последнего, необходимо представить сведении о таких изделиях.
Необходимо предусмотреть отдельный анализ, направленный на оценку проведенных применения, имплантации, введения и последующего наблюдения. При необходимости следует представить план обучения медицинских работников процедурам использования, применения, имплантации и введения.
17.5.1.3. Учитывая, что в силу свойств высокотехнологичных лекарственных препаратов в ходе клинической разработки процесс их производства может претерпевать изменения, могут потребоваться дополнительные исследования, подтверждающие сопоставимость..
17.5.1.4. В ходе клинической разработки необходимо изучить риски, обусловленные потенциальными инфекционными агентами или использованием материала, полученного из животных источников, и описать меры, направленные на снижение таких рисков.
17.5.1.5. С помощью исследований по подбору дозы необходимо определить дозы и режим дозирования.
17.5.1.6. Эффективность по заявленным показаниям необходимо подтвердить соответствующими результатами клинических исследований, в которых использовались клинически значимые для предполагаемого применения конечные точки. При определенных клинических состояниях может потребоваться подтверждение долгосрочной эффективности. Необходимо представить стратегию оценки долгосрочной эффективности.
17.5.1.7. В плане управления рисками необходимо предусмотреть стратегию долгосрочного наблюдения за безопасностью и эффективностью.
17.5.1.8. Исследования безопасности и эффективности
комбинированных лекарственных препаратов для передовой терапии необходимо планировать и проводить на целом комбинированном препарате.
17.5.2. Особые требования к генотерапевтическим лекарственным средствам.
17.5.2.1. Фармакокинетические исследования у человека.
В фармакокинетических исследованиях у человека необходимо учесть следующее:
(1) исследования распространения (shedding studies), направленные на изучение экскреции генотерапевтических лекарственных препаратов;
(2) исследования биораспределения;
(3) фармакокинетические исследования лекарственного препарата и продуктов экспрессии гена (например, экспрессированные белки или геномные сигнатуры).
17.5.2.2. Фармакодинамические исследования у человека.
В фармакодинамических исследованиях необходимо изучить экспрессию и функции последовательности нуклеиновой кислоты после введения генотерапевтического лекарственного препарата.
17.5.2.3. Исследования безопасности.
В исследованиях безопасности необходимо учесть следующее:
(1) возникновение векторов, способных к репликации;
(2) возникновение новых штаммов;
(3) реассортация существующих геномных
последовательностей;
(4) опухолевая пролиферация вследствие вставочного мутагенеза.
17.5.3. Особые требования к лекарственным средствам на основе соматических клеток.
17.5.3.1. Лекарственные средства на основе соматических клеток, механизм действия которых основывается на выработке определенных активных биологических молекул.
Если механизмом действия соматотерапевтических лекарственных препаратов является продукция определенной(ых) активной(ых) биомолекул(ы) необходимо, по возможности, описать фармакокинетические свойства (особенно распределение, продолжительность и объем экспрессии) таких молекул.
17.5.3.2. Биологическое распределение, персистенция и долгосрочное приживление компонентов соматотерапевтических лекарственных препаратов.
В ходе клинической разработки необходимо изучить биораспределение, персистенцию и долгосрочное приживление компонентов соматотерапевтического лекарственного препарата.
17.5.3.3. Исследования безопасности.
(1) распределение и приживление после введения;
(2) эктопическое приживление;
(3) онкогенную трансформацию и соответствие свойствам соответствующей линии клеток/тканей.
17.5.4. Особые требования к препаратам тканевой инжении.
17.5.4.1. Фармакокинетические исследования.
Если стандартные фармакокинетические исследования для препаратов тканевой инженерии не значимы, то в ходе клинической разработки необходимо изучить биораспределение, персистенцию и деградацию их компонентов.
17.5.4.2. Фармакодинамические исследования.
Дизайн фармакодинамических исследований должен основываться на особенности препаратов тканевой инженерии. Необходимо представить подтверждение «доказательства концепции» и кинетики препарата, требуемой для достижения предполагаемой регенерации, репарации или замены. Необходимо учитывать подходящие фармакодинамические маркеры, связанные с рассматриваемой функцией и структурой.
17.5.4.3. Исследования безопасности.
Следует руководствоваться требованиями раздела 17.5.3.3.
Стандарт GMP сегодня
Важно отметить, что проверка на соответствие GMP лекарственных средств осуществляется не в добровольном, а в обязательном порядке. То есть обозначенные в стандарте правила и нормы должны неукоснительно соблюдаться фармацевтическими предприятиями.
На территории Российской Федерации за проверку на соответствие стандарту GMP отвечает «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (это Федеральное бюджетное учреждение).
Отметим, в 2014 году был принял ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с этим законом, всем национальным предприятиям, деятельность которых связана с производством медикаментов, в обязательном порядке было необходимо перейти на стандарт GMP, то есть обеспечить условия, при которых процесс изготовления будет полностью отвечать установленным правилам. Но на практике удалось реализовать это далеко не всем компаниям.
В настоящий момент только несколько десятков организаций смогли успешно обеспечить условия, при которых соблюдается GMP — производство лекарственных средств полностью соответствуют нормам и требованиям государственного стандарта качества.
Возвращаясь к международной практике, стоит сказать о том, что распространение системы сертификации GMP идет достаточно активными темпами. Например, весной 2017-го года пять государств Евразийского экономического союза объединились, начав работу в формате общего пространства, регулируемого едиными правилами надлежащей производственной практики ЕАЭС. В их число вошли: Россия, Беларусь, Армения, Казахстан и Кыргызстан.
Специалисты Gluvex знают все последние изменения в законодательстве, безупречно разбираются в лабораторном, аналитическом и технологическом оборудовании. Получите бесплатные консультации у специалиста по телефону: +7 (499) 270-16-62.